Про риски позднего отцовства

Отрывок из большой статьи, написанной Надеждой Маркиной по материалам публичной лекции, прочитанной в рамках Всероссийского фестиваля науки — 2012 эволюционным биологом, доктором биологических наук Алексеем Кондрашовым, профессором Мичиганского университета и факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ.
Кстати, все нижеприведённые закономерности касаются и собак.

Повторим, что скорость мутаций у человека, как подсчитали генетики, равна примерно 10^–8 на поколение на один нуклеотид. Но интересно, что мужчины и женщины вносят разный вклад в мутации своих детей. А именно, от отца ребёнок получает в несколько раз больше мутаций, чем от матери. Первым, кто показал эту разницу, был английский генетик Джон Бёрдон Сандерсон Хoлдейн (John Burdon Sanderson Haldane), один из создателей синтетической теории эволюции. Он исследовал генетику гемофилии — наследственного заболевания, выражающегося в несвёртываемости крови. Известно, что ген — виновник гемофилии — находится на Х-хромосоме. Поэтому женщины, несущие дефектную по этому гену Х-хромосому, не страдают от гемофилии, так как компенсируют его нормальным геном на парной Х-хромосоме, но сыновьям передают свою Х-хромосому вместе с заболеванием. Но вопрос состоит в том, где возникает данная мутация, в женских или мужских половых клетках? Холдейн рассмотрел оба варианта и, сравнивая их вероятность, пришёл к выводу, что большинство мутаций по гемофилии возникает в половых клетках мужчины. Женщина-носительница получает эту мутацию от своего отца и передает её своему сыну, который и заболевает.

Позже исследователи проанализировали ещё несколько наследственных заболеваний, связанных с Х-хромосомными генами, например множественную эндокринную неоплазию, акроцефалосиндактилию. И оказалось, что в подавляющем большинстве случаев мутация впервые возникает в мужской Х-хромосоме. Как пишет Джеймс Кроу (James F. Crow, статья в PNAS, 1997 год), у высших приматов, включая человека, мужских мутаций в среднем в пять раз больше, чем женских.

Причины такого неравноправия в том, что мужские и женские половые клетки образуются по-разному. Предшественники яйцеклеток претерпевают обычное клеточное деление (митоз) только в эмбриональном периоде. Девочка рождается уже с готовым набором незрелых ооцитов (ооцитов I порядка), которые с началом её полового созревания поочерёдно входят в редукционное деление — мейоз — и образуют яйцеклетки (ооциты II порядка). Предшественники же сперматозоидов — сперматогонии — активно митотически делятся в семенниках начиная с полового созревания и до старости. В итоге, яйцеклетка проходит через 25 митозов, завершающихся мейозом, а число митозов, через которое проходит сперматозоид до мейоза, зависит от возраста мужчины: если ему 18 лет — это порядка 100 митозов, если же ему 50 — порядка 800 митозов. А чем больше клеточных делений, тем больше репликаций ДНК, тем больше мутаций.

Отсюда вытекает, что на количество мутаций, которые ребёнок получает от отца, в большой степени влияет отцовский возраст. Этот вывод не нов. Как объясняет Алексей Кондрашов, к нему впервые пришёл Вильгельм Вайнберг (Wilhelm Weinberg), немецкий врач, один из первооткрывателей основного закона популяционной генетики (закона Харди-Вайнберга). Но теперь эту закономерность можно подтвердить прямыми исследованиями, поскольку стало возможно секвенировать геном и подсчитать число мутаций. В августе 2012 года в Nature опубликована статья исландских учёных (первый автор — Августин Конг (Augustine Kong)), в которой описаны результаты полногеномного анализа 78 семей. В каждой семье секвенировали геном отца, матери и ребёнка. И, сравнив их между собой, вычислили, сколько новых мутаций приобрёл ребёнок. Оказалось, что от матери ребёнок получает в среднем 15 мутаций, независимо от её возраста. А от отца — в зависимости от возраста: если отцу 20 лет — 25 мутаций, если 40 лет — 65, а если 50 лет — 85 мутаций. То есть каждый год жизни отца добавляет ребёнку две новые мутации. Вывод авторов работы: мужчинам, откладывающим рождение ребёнка на поздний возраст, стоит пересмотреть свои жизненные планы. А как раз сейчас в мире наблюдается тенденция всё более позднего отцовства. Если в 2004 году средний возраст отцов составлял 35 лет, то в 2007 году он уже подошёл к 40-ка годам. Почти у каждого десятого новорожденного папа старше 50-ти лет.

Чем больше мутаций, тем больше среди них вредных, ассоциированных с болезнями. В нескольких исследованиях получены данные, что позднее отцовство грозит ребёнку риском неврологических и психических заболеваний. Так, по данным, полученным в Институте мозга в Квинсленде, дети 50-летних отцов вдвое чаще страдают шизофренией и аутизмом, чем дети 20-летних отцов. В эксперименте на мышах учёные продемонстрировали, что у потомства старых самцов мутировали гены, которые у человека связаны с шизофренией и аутизмом. А по данным исследователей из Тель-Авивского университета, у отцов в возрасте 55 лет и старше в пять раз выше вероятность родить ребенка с синдромом Дауна, на 37% повышается риск маниакально-депрессивного психоза у ребенка, а каждые последующие 10 лет на 30% увеличивают риск шизофрении у ребенка. В работе, опубликованной три года назад в Nature, приводятся графики зависимости когнитивных показателей ребенка от возраста родителей. Оказывается, для интеллекта ребенка нежелательна слишком молодая мать — до 20 лет, а в дальнейшем её возраст практически не влияет на этот уровень. А вот с возрастом отца когнитивные показатели ребенка падают: если отцу 60 лет, то ожидаемое умственное развитие ребенка на 5% ниже, чем для 20-летнего отца. Результатам можно верить, так как они получены на очень большой выборке — более 30 тысяч детей. Пожилой отец передает ребенку 60 дополнительных мутаций, по сравнению с молодым, уточняет Кондрашов. И это снижает интеллектуальные способности примерно на 5%. Вроде бы немного, но для популяции в целом распространённые малые дефекты гораздо страшнее, чем большие, но редкие дефекты. Отбор против слабовредных мутаций у человека практически отсутствует, они уж точно никак не сказываются на количестве детей. И как результат — накапливаются в популяции.

Возникает вопрос: а как же синдром Дауна — последствие лишней хромосомы, — вероятность которого, как известно, повышается с возрастом матери? По всей видимости, это потому, что нерасхождение хромосом происходит при последнем делении мейоза, отвечает Алексей Кондрашов. Напомним, что это деление происходит уже во взрослом организме женщины. Но оно может случиться и в сперматозоиде, и это факт, что какое-то количество синдромов Дауна возникает не от матери, а от отца: «Недавно опубликована статья — взяли 90 индивидуальных сперматозоидов и просеквенировали их, два из них оказались анеуплоидными — несли лишнюю хромосому. Так что всё это происходит постоянно, только мы этого не видим, потому что обычно такие сперматозоиды погибают на ранних стадиях».
Источник:
http://elementy.ru/lib/431801

Similar Posts: